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Bases moléculaires et génétiques des anomalies de CFTR et du métabolisme du surfactant

Contacts

Pascale Fanen Directrice Pascale Fanen

Tél.: +33-(0)1 49 81 48 22
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Notre équipe développe des projets de recherche centrés sur les mécanismes contrôlant la variabilité phénotypique de la mucoviscidose et les bases moléculaires des maladies du surfactant. Notre recherche est translationnelle, à l’interface entre recherche fondamentale et recherche appliquée.

 

Notre objectif est d’identifier les gènes responsables et/ou modulant l’expression phénotypique de ces maladies, et de comprendre, par des études fonctionnelles les conséquences physiopathologiques des anomalies moléculaires détectées chez les patients, à l’échelon cellulaire, ou à l’échelle d’un organisme entier par l’étude de modèles animaux.

 

Nos résultats marquants de la période 2008-2014 ont été

– l’identification de défauts d’épissage de CFTR comme phénotype modificateur de la mucoviscidose par analyse in vitro et ex vivo des transcrits,

– la caractérisation de protéines partenaires capables de moduler l’adressage de CFTR à la membrane,

– l’identification de cibles anti-inflammatoires actives dans la mucoviscidose,

– l’étude du spectre de mutations des gènes SFTPC, ABCA3 et NKX2-1 chez des patients atteints de maladies pulmonaires diffuses.

 

Nous poursuivons trois objectifs principaux :

(1) Améliorer la connaissance des bases moléculaires et génétiques de la mucoviscidose, de la polypose nasale et des maladies associées au dysfonctionnement du métabolisme du surfactant. Pour cela nous mettrons à profit l’expertise acquise par l’étude de CFTR en particulier au niveau de l’ARNm pour l’appliquer aux ARNm de SFTPC.

(2) Poursuivre l’étude des protéines partenaires de CFTR impliquées dans l’inflammation et améliorer la connaissance des bases cellulaires des pathologies du surfactant en caractérisant les isoformes de SP-C et leurs partenaires impliquées dans la voie de l’autophagie.

(3) Définir les mécanismes impliqués dans la réponse inflammatoire exacerbée observée tant chez les patients atteints de mucoviscidose que dans les pathologies héréditaires liées aux anomalies du surfactant. En effet, la connaissance de ces mécanismes pourra permettre de proposer de nouveaux types de traitements anti-inflammatoires.

 

Brevets :

 

-Tarze A, Fanen P. “Methods and pharmaceutical compositions for treatment of cystic fibrosis”. European Patent EP12305999, 13/08/2012 in the name of INSERM.

-Prulière-Escabasse V. “Diagnosis of cystic fibrosis”. EB12140, 13/11/2012 in the name of INSERM.

Publications récentes

Rocca J, Manin S, Hulin A, Aissat A, Verbecq-Morlot W, Prulière-Escabasse V, Wohlhuter-Haddad A, Epaud R, Fanen P, Tarze A. New use for an old drug: COX-independent anti-inflammatory effects of sulindac in models of cystic fibrosis.

Br J Pharmacol. 2016 Jun;173(11):1728-41.

Bush A, Cunningham S, de Blic J, Barbato A, Clement A, Epaud R, Hengst M, Kiper N, Nicholson AG, Wetzke M, Snijders D, Schwerk N, Griese M; chILD-EU Collaboration. European protocols for the diagnosis and initial treatment of interstitial lung disease in children.

Thorax. 2015 Nov;70(11):1078-84. Review.

Hinzpeter A, de Becdelièvre A, Bieth E, Gameiro C, Brémont F, Martin N, Costes B, Costa C, Aissat A, Lorot A, Prulière-Escabasse V, Goossens M, Fanen P, Girodon E. Identification of a novel 5' alternative CFTR mRNA isoform in a patient with nasal polyposis and CFTR mutations.

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Fanen P, Wohlhuter-Haddad A, Hinzpeter A. Genetics of cystic fibrosis: CFTR mutation classifications toward genotype-based CF therapies.

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de Becdelièvre A, Rocca J, Aissat A, Drévillon L, Moutereau S, Le Gouvello S, Hinzpeter A, Tarze A, Fanen P. COMMD1 modulates noxious inflammation in cystic fibrosis.

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El-Seedy A, Girodon E, Norez C, Pajaud J, Pasquet MC, de Becdelièvre A, Bienvenu T, des Georges M, Cabet F, Lalau G, Bieth E, Blayau M, Becq F, Kitzis A, Fanen P, Ladeveze V. CFTR mutation combinations producing frequent complex alleles with different clinical and functional outcomes.

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Costa C, Pruliere-Escabasse V, de Becdelievre A, Gameiro C, Golmard L, Guittard C, Bassinet L, Bienvenu T, Georges MD, Epaud R, Bieth E, Giurgea I, Aissat A, Hinzpeter A, Costes B, Fanen P, Goossens M, Claustres M, Coste A, Girodon E. A recurrent deep-intronic splicing CF mutation emphasizes the importance of mRNA studies in clinical practice.

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Hinzpeter A, Aissat A, Sondo E, Costa C, Arous N, Gameiro C, Martin N, Tarze A, Weiss L, de Becdelièvre A, Costes B, Goossens M, Galietta LJ, Girodon E, Fanen P. Alternative splicing at a NAGNAG acceptor site as a novel phenotype modifier.

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Caputo A, Hinzpeter A, Caci E, Pedemonte N, Arous N, Di Duca M, Zegarra-Moran O, Fanen P, Galietta LJ. Mutation-specific potency and efficacy of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channel potentiators.

J Pharmacol Exp Ther. 2009 Sep;330(3):783-91.

Tanguy G, Drévillon L, Arous N, Hasnain A, Hinzpeter A, Fritsch J, Goossens M, Fanen P. CSN5 binds to misfolded CFTR and promotes its degradation.

Biochim Biophys Acta. 2008 Jun;1783(6):1189-99.

Prulière-Escabasse V, Planès C, Escudier E, Fanen P, Coste A, Clerici C. Modulation of epithelial sodium channel trafficking and function by sodium 4-phenylbutyrate in human nasal epithelial cells.

J Biol Chem. 2007 Nov 23;282(47):34048-57.