Résolution active de l’inflammation dans les pathologies pulmonaires – Nouveau thème

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La réponse inflammatoire est un mécanisme de protection de l’organisme mais sa persistance résulte en dommages tissulaires. Ainsi, ce processus est normalement autorégulé par une phase de résolution active qui met en jeu des médiateurs spécialisés dans la résolution de l’inflammation (SPMs pour specialized pro-resolving mediators) comme les lipoxines, les résolvines, les protectines et les marésines. Les SPMs limitent l’infiltration des neutrophiles et stimulent leur clairance, ils améliorent la phagocytose et l’élimination des bactéries et interviennent aussi dans l’immunité adaptative avec la régulation des lymphocytes T et B. Ainsi, les anomalies de biosynthèse ou de fonction des SPMs pourraient jouer un rôle majeur dans les maladies inflammatoires chroniques associées à la mucoviscidose, à la BPCO, aux anomalies du métabolisme du surfactant, aux infections bactériennes ou virales, à la pollution atmosphérique ainsi qu’à certains cancers.

 

Dans la mucoviscidose (CF), la déshydratation de la surface des voies aériennes qui favorise la colonisation bactérienne chronique et l’inflammation persistante sont classiquement expliquées par les anomalies de transports d’électrolytes due à la mutation du gène CFTR. Or, dans la mucoviscidose, l’inflammation des voies respiratoires des patients est excessive et inefficace contre les pathogènes et peut apparaitre très tôt dans l’installation de la maladie. Le dépistage systématique des nouveau-nés a révélé que les patients CF peuvent développer une maladie inflammatoire des voies respiratoires sans antécédant d’infection. La fonction respiratoire des patients CF est corrélée au taux de SPMs dans leurs expectorations et plusieurs groupes, dont le nôtre, ont révélé des anomalies de production de SPMs dans la mucoviscidose. Nous avons montré que la lipoxine A4 et la résolvine D1 contrôlent l’inflammation, les transports ioniques, la colonisation bactérienne et la réparation de l’épithélium issue des voies aériennes de patients CF. Ainsi, le déséquilibre entre la production de médiateurs lipidiques pro- et anti-inflammatoires pourrait jouer un rôle fondamental dans la pathogénicité de la mucoviscidose

 

Les mécanismes d’action cellulaires et moléculaires des SPMs dans les voies aériennes ainsi que les processus impliqués dans les anomalies de leur biosynthèse ne sont pas élucidés. Ainsi notre activité qui s’appuie sur une collaboration entre scientifiques et cliniciens, s’articule autour de 3 axes principaux :

 

• Impact des SPMs sur les fonctions de l’épithélium des voies aériennes qui sont altérées dans la mucoviscidose.

• Mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les anomalies de biosynthèse des SPMs dans la mucoviscidose.

• Production de SPMs dans d’autres maladies inflammatoires chroniques des voies aériennes.

 

Principaux résultats :

La Resolvin D1 régule les transports ioniques épithéliaux, la production de cytokines pro-inflammatoires et l’activité des macrophages alvéolaires dans les modèles CF (in vitro et in vivo) (Ringholz et al, 2018).

La lipoxine A4 retarde la colonisation des cellules épithéliales bronchiques issues de patients CF par Pseudomonas aeruginosa (Higgins et al, 2016).

La lipoxine A4 restaure la hauteur du liquide de surface dans les cellules épithéliales bronchiques CF, en stimulant la sécrétion de chlorure par une voie alternative au CFTR et en inhibant l’absorption de sodium (Verriere et al, 2012, Higgins et al, 2014, Al-Alawi et al, 2014).

La lipoxine A4 protège la structure épithéliale bronchique CF en stimulant sa réparation et la formation de jonctions serrées (Grumbach et al, 2009, Buchanan et al 2013, Higgins et al, 2014).

La 15-lipoxygénase 2 et le ratio lipoxine A4 / leucotriène B4 sont diminués dans les lavages broncho-alvéolaires d’enfants atteints de mucoviscidose (Ringholz et al, 2014).

L’expression de la 15 lipoxygénase est réduite dans les polypes nasaux des patients atteints de mucoviscidose par rapport à des sujets non-CF (Jeanson et al, 2014).

Les niveaux de lipoxine A4 augmentent tandis que ceux de l’interleukine-8 diminuent dans les expectorations de patients CF après une antibiothérapie, et sont corrélés à une amélioration de la fonction pulmonaire (Chiron, 2008).

 

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Publications récentes

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