NeuroPsychiatrie Translationnelle

Contacts

Responsable Marion Leboyer

Tél.: +33-(0)1 49 81 30 51
cmYubXJlc25pQHJleW9iZWwubm9pcmFt

---

-INFOS PRATIQUES

Organigramme de l’équipe

Responsables de groupes :

BIOTHERAPIES : Stéphane PALFI : stephane.palfi@aphp.fr
ENVIRONNEMENT : Franck SCHURHOFF, : franck.schurhoff@inserm.fr
GENOMIQUE : Stéphane JAMAIN : stephane.jamain@inserm.fr
IMAGERIE : Josselin HOUENOU : josselin.houenou@inserm.fr
IMMUNOPSYCHIATRIE : Ryad TAMOUZA : ryad.tamouza@inserm.fr

Plan d’accès vers la faculté de santé de Créteil
Plan d’accès vers l’hôpital Albert Chenevier

ACTUALITES

– Félicitations à Marion LEBOYER qui remporte le Grand Prix Inserm 2021! Le Grand Prix récompense le caractère novateur de ses travaux en particulier sur les troubles bipolaires, la schizophrénie et les troubles du spectre de l’autisme.
En savoir plus

(0712/2021)

– Immuno-Psychiatry : Facts and prospects, livre paru chez l’éditeur Springer et dont les auteurs sont Michael Berk, Marion Leboyer et Iris Sommer. Ce livre présente un examen approfondi et critique des connaissances actuelles sur le rôle de l’immunologie dans les principaux troubles psychiatriques et ses applications potentielles.

En savoir plus

(25/11/2021)

– Félicitations à Pauline Favre, nouvellement recrutée en qualité de chargée de recherche à l’Inserm au sein de l’équipe de Marion Leboyer!

(1er octobre 2021)

– Interview du Pr. Marion Leboyer (IMRB-U955, équipe Leboyer) pour l’Institut Montaigne : La santé mentale des jeunes Français se dégrade selon une enquête IPSOS réalisée pour la Fondation FondaMental (29 avril 2021)

– Félicitations à Ophélia Godin, nouvellement recrutée en qualité de chargée de recherche à l’Inserm au sein de l’équipe de Marion Leboyer! (1er décembre 2020)

PRÉSENTATION DE L’ÉQUIPE

Les troubles psychiatriques représentent un des principaux défis de santé publique du 21 ^ème siècle, car ils contribuent de façon importante à la charge mondiale de morbidité et ont un impact profond sur le bien-être social et économique des individus. Dans l’Union européenne, on estime que plus de 80 millions de femmes et d’hommes de tous âges souffrent d’une forme de maladie mentale, ce qui signifie que les problèmes de santé mentale vont affecter jusqu’à 27% de la population en général à un moment donné au cours de leur vie et. Selon une étude de la Banque mondiale, les troubles mentaux sont aujourd’hui la principale cause d’invalidité dans le monde entier et un enjeu

En combinant plusieurs approches comme la génétique, l’immunologie, l’imagerie cérébrale, l’étude de l’environnement et des biothérapies, notre équipe vise à améliorer la compréhension des processus physiopathologiques sous-tendant de troubles psychiatriques majeurs, à identifier des marqueurs biologiques dans le but d’améliorer la précision du diagnostic et du pronostic des maladies psychiatriques et de développer des stratégies thérapeutiques innovantes. Nous travaillons sur des troubles psychiatriques majeurs, tels que le trouble bipolaire, la dépression résistante, la schizophrénie, les troubles du spectre de l’autisme, les comportements suicidaires et les addictions.

Étroitement liée à un grand département de psychiatrie et addictologie (DMU IMPACT), situé sur trois hôpitaux à l’hôpital Albert Chenevier, Emile Roux et Henri Mondor (de www.psymondor.aphp.fr), notre laboratoire est situé:

1. – pour les explorations génétiques et immunologiques  à la Faculté de Santé de l’Université Paris Est Créteil (Hôpital Henri Mondor, Créteil)
2. – pour l’imagerie cérébrale, à Neurospin (Centre d’Energie Atomique, Saclay)
3. – pour les évaluations cliniques, les études épidémiologiques et statistiques à l’hôpital Albert Chenevier, Créteil.

Notre laboratoire bénéficie également de plusieurs infrastructures, financées avec succès par le ministère français de la recherche ou par le Programme Investissement d’Avenir :

1. – une fondation de coopération scientifique, la fondation FondaMental (fondation-fondamental.org)
2. – une cohorte suivante 1000 patients atteints de troubles bipolaires ou de schizophrénie (https://www.fondation-fondamental.org/psy-coh-bp-live),
3. – un département médico universitaire (DMU IMPACT) et une fédération de Médecine de Précision en Addictologie et Psychiatrie (https://www.fhu-adapt.org/en/)

En savoir plus sur Marion LEBOYER

Short biography – Avril 2022

PROJETS DE RECHERCHE

Les gènes et l’organisation et la fonction synaptique
La plupart des études génétiques menées récemment sur les principaux troubles psychiatriques a montré l’importance des synapses dans le aetiopathology de la maladie. Basé sur l’exploration à haut débit génétique (études d’association pangénomique, l’analyse des variations du nombre de copies, l’analyse du transcriptome, etc.), nous avons identifié sous forme d’apparition précoce des troubles bipolaires, des mutations fonctionnelles dans les gènes impliqués dans la formation des synapses et de la fonction. Le but de ce projet est de poursuivre le dépistage de la mutation dans les grandes cohortes de patients atteints de trouble bipolaire, la schizophrénie, ou d’autres troubles psychiatriques, et de déterminer l’impact fonctionnel de mutations associées à ces troubles. Cette exploration combine une caractérisation clinique des patients porteurs de mutations (imagerie cérébrale, électroencéphalographie, émotionnel hyper-réactivité, etc.), l’analyse de l’organisation moléculaire et les fonctions synaptiques dans des modèles cellulaires et les études comportementales de modèles animaux. En parallèle, nous continuons l’exploration génétique à haut débit de troubles psychiatriques dans le but d’identifier des marqueurs biologiques pour la réponse de diagnostic ou de traitement.

Immuno-inflammation dans les principaux troubles psychiatriques
Des études génétiques et physiologiques récentes suggèrent qu’une grande partie des principaux troubles psychiatriques tels que le trouble bipolaire et la dépression, la schizophrénie et les troubles du spectre autistique sont le résultat de processus dysimmunes. . Cette percée majeure devrait aider à la découverte de biomarqueurs et de facteurs de risque environnementaux, la description des voies et des traitements innovants. Le modèle en cours d’exploration dans notre laboratoire (hypothèse que l’interaction entre les infections précoces et variantes immuno-génétique fonctionnels associés à des troubles psychiatriques sont responsables d’une réponse anti-infectieux insuffisant, conduisent à une inflammation de bas grade qui augmente la perméabilité de hémato-encéphalique et barrières digestifs menant à central et des anomalies auto-immunes périphériques et à la réactivation endogène de rétro-virus.
Le long de cette voie, nous travaillons sur l’association avec la stigmatisation infectieuse, la caractérisation de l’immuno-génétique fond (TLR, NOD, HLA / MHC), l’identification de marqueurs inflammatoires périphériques et leurs corrélats cliniques / cognitifs, des auto-anticorps périphériques et centraux, digestive anormale piste (microbiote). En plus d’explorer de nouvelles voies, notre objectif est d’être en mesure de développer des biomarqueurs pertinents et d’identifier en outre des médicaments qui vont contrecarrer ce statut de l’activation immunitaire.
Pour développer le domaine de l’ “Immuno-psychiatrie”, plusieurs projets en cours sont financés par l’Agence Nationale de la Recherche au sein de la collaboration nationale avec Ryad Tamouza (hôpital Saint-Louis, Paris), Jérome Honnorat (CHU Lyon), Laurent Groc (Institut Magendie, Bordeaux ), Nicolas Glaichenhaus (Sofia Antipolis, Nice) ainsi que la collaboration internationale avec la fondation Stanley (J Hopkins, Baltimore, Etats-Unis) ou JIPMER (Inde).

Programme environnement et pathologies psychiatriques
L’objectif de ce programme est d’identifier l’impact des facteurs environnementaux sur les pathologies psychiatriques (augmentation du risque, modification du cours évolutif de la maladie, comorbidités) et comprendre leurs mécanismes d’action.
L’étude de l’influence des facteurs de risque environnementaux dans les troubles mentaux est un enjeu majeur de santé publique du fait de la grande fréquence d’exposition de la population à certains de ces facteurs (pollution de l’air, cannabis, …) et des possibilités de mettre en place des mesures de prévention.
Dans ce cadre nous avons :
– contribué à l’identification de facteurs environnementaux de risque et modificateurs : âge paternel avancé (1), traumatismes infantiles (2), urbanicité (3), appartenance à une minorité éthnique (4), cannabis (5).
– précisé la fréquence des principales comorbidités physiques, et analysé leurs déterminants
– contribué aux débats théoriques actuels sur l’étiologie des troubles psychiatriques complexes en introduisant la notion de facteurs de variabilité (6) et un questionnement sur les stratégies de prévention (7).
Dans la continuité de ces contributions, nos recherches se concentrent actuellement sur :
– l’exploration des mécanismes par lesquels les facteurs identifiés augmentent le risque de maladies psychiatriques (ex. pollution de l’air et rôles de facteurs de stress psycho-sociaux pour l’urbanicité ; défaite sociale, discrimination pour appartenance à une minorité éthnique, etc.)
– identification de marqueurs biologiques associés à certains de ces facteurs et mécanismes (ex longueur des télomères (8).
– exploration des interactions gènes x environnement en collaboration avec les autres programmes (notamment immuno-psychiatrie et génétique).

L’imagerie cérébrale
Nous utilisons la neuroimagerie pour déchiffrer l’hétérogénéité des troubles psychiatriques (schizophrénie, trouble bipolaire, autisme de haut niveau). Nous visons à valider les dimensions cliniques pertinentes, ayant une base neuro-anatomique forte. En outre, nous cherchons à identifier des biomarqueurs qui seront finalement utiles pour le clinicien pour le diagnostic ou l’évaluation des patients. Nous utilisons la forte expertise de Neurospin, un neuro-imagerie installation de 200 personnes, dédiée à-IRM à haut champ. Pour remplir nos objectifs, nous utilisons deux stratégies concomitantes. La première utilise de très grands ensembles de données qui nous permettent de comparer la neuroanatomie des sous-groupes de patients: nous sommes co-leader du ENIGMA Bipolar Disorder DTI, qui est un très grand multi-site de méta-analyse de l’IRM (plus de 1000 patients) atteints de BD et des contrôles (http://enigma.ini.usc.edu/ongoing/enigma-bipolar-working-group/). Nous sommes également les coordinateurs d’une vaste étude multi-site, qui regroupe 7 sites en Europe et aux USA, visant à partager les données brutes IRM et cliniques des patients atteints de BD (nous avons à ce jour inclus plus de 400 patients). Dans ces deux études, nous prévoyons de comparer des sous-groupes de patients, en fonction de leurs caractéristiques cliniques. Notre deuxième stratégie est le phénotypage profonde des patients, en se fondant sur les évaluations approfondies menées dans les centres experts de la fondation FondaMental. Un exemple de cela est le projet réalisé en autisme de haut niveau: les patients sont analysés et largement évaluée (en utilisant eye-tracking, des mesures neuropsychologiques, prélèvement de sang …) et bénéficient d’une session de l’IRM qui inclut l’ensemble du cerveau IRM de diffusion (y compris avancée techniques de microscopie), état de repos et l’IRMf haute résolution T1. Nous serons ainsi en mesure d’effectuer les associations entre les caractéristiques cliniques, le suivi de l’oeil et de l’anatomie neurofonctionnelle au sein du groupe de patients. Un autre exemple est une vaste étude, nous commençons en 2015 à propos de la réactivité émotionnelle dans le trouble bipolaire dans lequel nous allons profondément caractériser les patients avec un trouble bipolaire et établir des corrélations entre leur niveau de réactivité et de neuroimagerie caractéristiques émotionnelles. Une telle stratégie devrait conduire à la validation de la réactivité émotionnelle comme une dimension pertinente de trouble bipolaire.

Le suivi de cohorte

Pour mieux comprendre l’hétérogénéité des pathologies psychiatriques, étudier les différentes trajectoires de maladie, et identifier des facteurs pronostic de l’évolution de la maladie, nous avons mis en place et suivi 4 cohortes de patients souffrant de pathologies psychiatriques sévère (trouble bipolaire FACE-BD, dépression résistance FACE-TRD, schizophrénie FACE-SZ et Asperger FACE-ASp). Ces cohortes dont les patients sont suivis pendant au moins 3 ans au sein des Centres Expert de la Fondation FondaMental (réseau de soin et de recherche national) regroupent aujourd’hui plus de 7000 patients avec une évaluation approfondie de la maladie comprenant des données cliniques (histoire de la maladie, diagnostique psychiatriques, antécédents psychiatriques et somatiques, évaluation dimensionnelle, traitements, bilan neuropsychologiques…) et biologiques (génétique, immunologie, métabolomique..) (1)(2). Parmi eux, environ 4000 patients ont eu au moins une visite de suivi et plus de 2000 au moins un prélèvement sanguins.

Ce suivi a déjà permis de démontrer l’efficacité d’une évaluation approfondie, systématique et spécialisée, permettant une diminution de la durée des hospitalisations, une amélioration du fonctionnement et de la qualité de vie, une réduction de la symptomatologie et des comorbidités et une réduction du cout associé (3). Des marqueurs cliniques prédisant les trajectoires de fonctionnement (4) ou d’adhérence au traitement ainsi que le risque de rechutes ont également déjà été identifiés (5). Des signatures immuno-inflammatoire de résistance au traitement, ou du syndrome métabolique ont été observées (6). La grande fréquence des comorbidités somatiques, en particulier le syndrome métabolique et les facteurs de risques cardiovasculaires ont été démontrés (7)(8) ainsi que leurs conséquences sur l’évolution de la maladie (9).

INFRASTRUCTURES

La fondation FondaMental (www.fondation-fondamental.org)

Cette fondation privée a été créé par le ministère français de la Recherche en 2007, dans le but d’améliorer le diagnostic précoce et la prévention de troubles psychiatriques sévères, de galvaniser la recherche en psychiatrie, pour améliorer l’éducation et la communication sur les troubles psychiatriques. En tant que tel, elle coordonne quatre réseaux nationaux de 35 centres spécialisés dans les troubles bipolaires, la schizophrénie, la dépression résistante et autisme de haut niveau. Chaque centre d’expertise est équipé avec des fichiers d’e-médicaux anonymes (bases de données de la FACE) permettant l’enregistrement systématique des données et le partage entre les centres avec de vastes évaluations psychiatriques, somatiques et cognitifs, afin de mettre en œuvre une approche personnalisée pour la prise en charge et le traitement de chaque patient, ainsi que des projets de recherche. Grâce aux liens étroits avec la fondation FondaMental, nous bénéficions de l’appui technique de plusieurs ingénieurs qui sont en charge de la construction et de la mise en œuvre informatique du fichier médical, la création et  la gestion de bases de données et des bio-banques.

Les programmes investissement d’Avenir

Le Labex Bio-Psy (paris-neuroscience.fr/fr/labex-bio-psy-laboratoire-de-psychiatrie-biologique-0)

En 2012, un laboratoire d’excellence, LABEX Bio-Psy (réseau d’excellence), a été créé visant à renforcer les liens entre les équipes de neurosciences de base et les réseaux nationaux de centres d’expertise afin d’améliorer notre capacité à identifier des biomarqueurs, de nouvelles voies biologiques et de nouvelles cibles thérapeutiques validées par des modèles animaux (PI JA Girault, PI à la recherche translationnelle, M Leboyer).

La cohorte Psy-COH

En 2014, une grande cohorte “Psy-COH” visant à suivre pendant 5 ans, 1 000 adultes atteints de trouble bipolaire, de schizophrénie et d’autisme de haut niveau, évaluées dans nos centres d’expertise (PI M Leboyer), a été lancé.

Publications récentes