Psychiatrie translationnelle

Contacts

Responsable Marion Leboyer

Tél.: +33-(0)1 49 81 30 51
cmYubXJlc25pQHJleW9iZWwubm9pcmFt

---

Actualités de l’équipe

Le FHU ADAPT (Addiction And Psychiatry Transformation with Precision Medicine) a pour but d’améliorer le pronostic des maladies mentales (troubles de l’humeur, psychoses autisme, addictions…) en identifiant des biomarqueurs de stratification et en déployant des études pré-cliniques et cliniques ciblant des sous-groupes homogènes de patients.

L’accès à de grandes bases de données et aux techniques de machine learning, devrait permettre d’identifier des signatures de stratification. L’accès aux plateformes de génétique, métabolomique, immunologique, métagénomique permettra d’enrichir la caractérisation phénotypique des cohortes de patients avec des biomarqueurs, tout en caractérisant prospectivement les facteurs de risque environnementaux (pollution, stress, etc.), et en utilisant les outils du phénotypage digital et de l’imagerie cérébrale.

Ce projet se déploiera en renforçant les liens entre les services de psychiatrie et d’addictologie de l’Arc du Grand Paris-Sud (hôpitaux Henri Mondor et CHIC à Créteil, hôpital Paul Brousse et Kremlin Bicêtre, hôpital d’Orsay et Barthélemy Durand à Etampes), avec les plateformes et les laboratoires partenaires du CEA, de l’Inserm, de l’INRIA, de l’INRA et des Universités Paris-Saclay et Paris-Est-Créteil. Le FHU ADAPT s’appuie également sur un partenariat étroit avec la fondation FondaMental (www.fondation-fondamental.org), la région Ile de France et les associations de patients.

Travaux récents de l’équipe

Découverte du concept de « psychoses auto-immunes » : Dans un travail collaboratif entre psychiatres, neurobiologistes et immunologistes, nous avons découvert que près de 20% des patients schizophrènes étaient porteurs d’auto-Anticorps dirigés contre certains récepteurs cérébraux. En particulier, en collaboration avec l’équipe du Dr Laurent Groc (CNRS, Université de Bordeaux) et grâce à des techniques de neuro-imagerie moléculaire nous avons montré que les auto-anticorps retrouvés dans le serum des patients psychotiques n’agissaient pas comme dans les encéphalites auto-immunes en bloquant le récepteur, mais qu’ils le déstabilisent et le délocalisent en modifiant totalement la dynamique du récepteur modifiant ainsi profondément la transmission glutamatergique qui représente 80% de la transmission cérébrale.
Cette découverte ouvre la voie vers l’identification de nouveaux biomarqueurs sanguins et vers de nouvelles thérapeutiques comme les immunothérapies (anti-inflammatoires, veinoglobulines).

Identification d’haplotypes HLA en psychiatrie : Poursuivant les travaux révélant l’importance du terrain immuno-génétique dans les maladies psychiatriques, deux études ont été réalisées sous la direction Du Dr Ryad Tamouza, immunologiste et du Pr Marion Leboyer, psychiatre, remontent aux sources de notre code génétique et explorent le système HLA (groupe de gènes distinguant les cellules du soi et du non soi chez l’humain et impliqué dans l’activation du système immunitaire).
La première étude a été publiée dans Science Report le 16 mai 2018 et conduite auprès de 471 personnes autistes et 350 sujets témoins. La seconde, à paraître le 15 juin 2018 dans Acta Psychiatrica Scandinavica, a été conduite auprès de 475 patients atteints de troubles bipolaires et 195 témoins. Toutes deux confirment le rôle clé de la réponse immunitaire dans ces deux troubles et constituent une étape majeure dans le développement d’une médecine de précision en psychiatrie.

Présentation de l’équipe

Les troubles psychiatriques représentent un des principaux défis de santé publique, car ils contribuent de façon importante à la charge mondiale de morbidité et ont un impact profond sur le bien-être social et économique des individus. Dans l’Union européenne, on estime que plus de 80 millions de femmes et d’hommes de tous âges souffrent d’une forme de maladie mentale, ce qui signifie que les problèmes de santé mentale vont affecter jusqu’à 27% de la population en général à un moment donné au cours de leur vie et. D’ici 2020 et selon une étude de la Banque mondiale, les troubles mentaux seront la principale cause d’invalidité dans le monde entier.

En combinant plusieurs approches de base en neurosciences à l’identification des facteurs de risque génétiques et environnementaux, et de cerveau techniques d’imagerie effectuées sur de grandes cohortes de patients, notre équipe vise à démêler les processus physiopathologiques de troubles psychiatriques majeurs et l’identification de marqueurs biologiques dans le but de développer des stratégies thérapeutiques personnalisées (tester des molécules innovantes, ainsi que des traitements psycho-sociaux et l’impact de la nutrition).

Nous travaillons sur des troubles psychiatriques majeurs, tels que le trouble bipolaire, la dépression résistante, la schizophrénie, les troubles du spectre autistique, les comportements suicidaires et les addictions.

Étroitement liée à un grand département de psychiatrie et addictologie à Henri Mondor, Albert Chenevier et hôpitaux Emile Roux (de www.psymondor.aphp.fr) en charge de trois bassins versants de l’est de Paris, notre laboratoire est situé sur trois endroits différents:
-l’exploration génétique et de la recherche de base en neurosciences à l’école de médecine de l’Université Paris Est (Hôpital Henri Mondor, Créteil)
-les explorations d’imagerie cérébrale à Neurospin (Centre d’Energie Atomique, Saclay)
-l’évaluation clinique et de stockage de données à l’hôpital Albert Chenevier.

Notre laboratoire bénéficie également de plusieurs infrastructures, financées avec succès par le ministère français de la recherche:
-une fondation privée: la fondation FondaMental (fondation-fondamental.org),
-un laboratoire d’excellence, le Labex Bio-Psy (paris-neuroscience.fr/fr/labex-bio-psy-laboratoire-de-psychiatrie-biologique-0),
-une cohorte suivante 1000 jeunes patients psychiatriques (la cohorte Psy-COH)
-un département affilié universitaire (DHU Pepsy).

Projets de recherche

Les gènes et l’organisation et la fonction synaptique
La plupart des études génétiques menées récemment sur les principaux troubles psychiatriques a montré l’importance des synapses dans le aetiopathology de la maladie. Basé sur l’exploration à haut débit génétique (études d’association pangénomique, l’analyse des variations du nombre de copies, l’analyse du transcriptome, etc.), nous avons identifié sous forme d’apparition précoce des troubles bipolaires, des mutations fonctionnelles dans les gènes impliqués dans la formation des synapses et de la fonction. Le but de ce projet est de poursuivre le dépistage de la mutation dans les grandes cohortes de patients atteints de trouble bipolaire, la schizophrénie, ou d’autres troubles psychiatriques, et de déterminer l’impact fonctionnel de mutations associées à ces troubles. Cette exploration combine une caractérisation clinique des patients porteurs de mutations (imagerie cérébrale, électroencéphalographie, émotionnel hyper-réactivité, etc.), l’analyse de l’organisation moléculaire et les fonctions synaptiques dans des modèles cellulaires et les études comportementales de modèles animaux. En parallèle, nous continuons l’exploration génétique à haut débit de troubles psychiatriques dans le but d’identifier des marqueurs biologiques pour la réponse de diagnostic ou de traitement.
Immuno-inflammation dans les principaux troubles psychiatriques
Des études génétiques et physiologiques récentes suggèrent qu’une grande partie des principaux troubles psychiatriques tels que le trouble bipolaire et la dépression, la schizophrénie et les troubles du spectre autistique sont le résultat de processus dysimmunes. . Cette percée majeure devrait aider à la découverte de biomarqueurs et de facteurs de risque environnementaux, la description des voies et des traitements innovants. Le modèle en cours d’exploration dans notre laboratoire (hypothèse que l’interaction entre les infections précoces et variantes immuno-génétique fonctionnels associés à des troubles psychiatriques sont responsables d’une réponse anti-infectieux insuffisant, conduisent à une inflammation de bas grade qui augmente la perméabilité de hémato-encéphalique et barrières digestifs menant à central et des anomalies auto-immunes périphériques et à la réactivation endogène de rétro-virus.
Le long de cette voie, nous travaillons sur l’association avec la stigmatisation infectieuse, la caractérisation de l’immuno-génétique fond (TLR, NOD, HLA / MHC), l’identification de marqueurs inflammatoires périphériques et leurs corrélats cliniques / cognitifs, des auto-anticorps périphériques et centraux, digestive anormale piste (microbiote). En plus d’explorer de nouvelles voies, notre objectif est d’être en mesure de développer des biomarqueurs pertinents et d’identifier en outre des médicaments qui vont contrecarrer ce statut de l’activation immunitaire.
Pour développer le domaine de l’ « Immuno-psychiatrie », plusieurs projets en cours sont financés par l’Agence Nationale de la Recherche au sein de la collaboration nationale avec Ryad Tamouza (hôpital Saint-Louis, Paris), Jérome Honnorat (CHU Lyon), Laurent Groc (Institut Magendie, Bordeaux ), Nicolas Glaichenhaus (Sofia Antipolis, Nice) ainsi que la collaboration internationale avec la fondation Stanley (J Hopkins, Baltimore, Etats-Unis) ou JIPMER (Inde).

Rythmes circadiens dans les principaux troubles psychiatriques
Plusieurs niveaux d’anomalies du rythme ont été observées chez les patients atteints de trouble bipolaire comme la préférence pour eveningness circadien, la saisonnalité ou à cycle rapide, tandis que des anomalies du sommeil ont été rapportés chez des patients atteints de schizophrénie et de troubles du spectre autistique. La plupart de ces rythmes circadiens et les troubles du sommeil sont étayés par un fonctionnement anormal des horloges circadiennes, et une anomalie de la mélatonine, une neurohormone synthétisé au cours de la phase d’obscurité de la nuit. Nous avons identifié des variants rares et les SNP de susceptibilité dans les gènes impliqués dans la synthèse de la mélatonine et les rythmes circadiens chez les patients atteints de troubles du spectre de l’autisme, déficience intellectuelle, déficit de l’attention et de l’hyperactivité et les troubles bipolaires. Le but de ce projet est d’établir une corrélation entre le sommeil et les troubles circadiens avec biomarqueurs génétiques et les facteurs de risque de la vulnérabilité de gènes de l’horloge et de la mélatonine. Nous recueillons ainsi des données sur les modes de réveil du sommeil et des rythmes circadiens avec l’aide de deux questionnaires et l’enregistrement actigraphique dans de grands échantillons de cas souffrant de trouble bipolaire et de trouble du spectre de l’autisme, leurs parents et les contrôles afin d’identifier durant le sommeil les phénotypes circadiens qui sont pertinents pour l’association horloge/gènes. En outre, nous analysons durant le sommeil, les phénotypes circadiens avec d’autres composants de troubles psychiatriques (syndrome métabolique, des anomalies du système immunitaire, la réactivité émotionnelle, imagerie cérébrale) afin de mieux comprendre comment des anomalies de l’horloge biologique centrale influencent l’expression de ces troubles.

Interactions génotype/environnement
L’étiologie des troubles psychiatriques majeurs est due à des facteurs génétiques et environnementaux et de leurs interactions. Nous concentrons nos efforts sur l’identification de facteurs de risque environnementaux, au niveau individuel et de la population, et sur l’étude des interactions environnementales de gènes x. Nous avons montré l’influence des traumatismes de l’enfance comme un facteur environnementale individuelle sur le risque de trouble bipolaire ou de schizophrénie et nous avons été en mesure de démontrer l’interaction d’un traumatisme affectif de l’enfance et des polymorphismes du gène de la sérotonine transporteur, ou Toll Like Receptors. Nous avons aussi récemment démontré que le degré d’urbanisation (un facteur de risque de la population) est associée à des taux accrus à la fois affective et psychoses non affectives. Nous faisons partie d’un projet européen (UE-GEI) dans laquelle des données sur les facteurs de risque environnementaux pour troubles psychiatriques majeurs ont été recueillies pour identifier les déterminants environnementaux et génétiques impliqués dans le développement, la gravité et l’issue des troubles psychotiques, ainsi que les troubles affectifs psychotiques caractéristiques. Nous étendons également la gamme de facteur de risque environnemental étudié à  des caractéristiques individuels (infections, la période de naissance, la drogue, la migration, la discrimination, etc.) et le niveau de la population (le capital social, la désorganisation, les facteurs socio-économiques, etc.) ainsi que le gène analyse x de l’environnement à travers les données recueillies dans la cohorte Psy-COH. Nous menons également des études portant sur l’influence des facteurs de risque génétiques et environnementaux sur les manifestations subcliniques de psychose (c.-à-schizotypie psychométrique) dans la population générale.

L’imagerie cérébrale
Nous utilisons la neuroimagerie pour déchiffrer l’hétérogénéité des troubles psychiatriques (schizophrénie, trouble bipolaire, autisme de haut niveau). Nous visons à valider les dimensions cliniques pertinentes, ayant une base neuro-anatomique forte. En outre, nous cherchons à identifier des biomarqueurs qui seront finalement utiles pour le clinicien pour le diagnostic ou l’évaluation des patients. Nous utilisons la forte expertise de Neurospin, un neuro-imagerie installation de 200 personnes, dédiée à-IRM à haut champ. Pour remplir nos objectifs, nous utilisons deux stratégies concomitantes. La première utilise de très grands ensembles de données qui nous permettent de comparer la neuroanatomie des sous-groupes de patients: nous sommes co-leader du ENIGMA Bipolar Disorder DTI, qui est un très grand multi-site de méta-analyse de l’IRM (plus de 1000 patients) atteints de BD et des contrôles (http://enigma.ini.usc.edu/ongoing/enigma-bipolar-working-group/). Nous sommes également les coordinateurs d’une vaste étude multi-site, qui regroupe 7 sites en Europe et aux USA, visant à partager les données brutes IRM et cliniques des patients atteints de BD (nous avons à ce jour inclus plus de 400 patients). Dans ces deux études, nous prévoyons de comparer des sous-groupes de patients, en fonction de leurs caractéristiques cliniques. Notre deuxième stratégie est le phénotypage profonde des patients, en se fondant sur les évaluations approfondies menées dans les centres experts de la fondation FondaMental. Un exemple de cela est le projet réalisé en autisme de haut niveau: les patients sont analysés et largement évaluée (en utilisant eye-tracking, des mesures neuropsychologiques, prélèvement de sang …) et bénéficient d’une session de l’IRM qui inclut l’ensemble du cerveau IRM de diffusion (y compris avancée techniques de microscopie), état de repos et l’IRMf haute résolution T1. Nous serons ainsi en mesure d’effectuer les associations entre les caractéristiques cliniques, le suivi de l’oeil et de l’anatomie neurofonctionnelle au sein du groupe de patients. Un autre exemple est une vaste étude, nous commençons en 2015 à propos de la réactivité émotionnelle dans le trouble bipolaire dans lequel nous allons profondément caractériser les patients avec un trouble bipolaire et établir des corrélations entre leur niveau de réactivité et de neuroimagerie caractéristiques émotionnelles. Une telle stratégie devrait conduire à la validation de la réactivité émotionnelle comme une dimension pertinente de trouble bipolaire.

BCohort suivi et mise en scène des modèles
Les mises en scènes de modèles sont utilisés couramment en médecine générale pour les troubles potentiellement graves ou chroniques physiques telles que le diabète, l’arthrite et les cancers, décrivant les liens entre les biomarqueurs, les phénotypes cliniques et l’extension de la maladie, et de promouvoir une approche personnalisée ou stratifié médecine pour la planification du traitement. La stadification clinique implique une description détaillée de l’endroit où une personne se trouve sur un continuum de progression de trouble de l’étape 0 (un à risque ou le stade de latence) jusqu’au stade IV (ou de la maladie fin stade de la fin). Un des objectifs de la cohorte de 1000 jeunes adultes ayant un trouble bipolaire (Psy-COH-BP), la schizophrénie (Psy-COH-SZ) ou l’autisme des troubles du spectre (Infor-autisme) qui sera suivie pendant cinq ans sera de valider les différents stades cliniques, d’explorer des biomarqueurs en utilisant la biologie des systèmes ainsi que des dimensions telles que la réactivité émotionnelle. Cette cohorte est basé sur le réseau national de 35 centres d’experts créés sous les auspices de la fondation FondaMental et travaillera en étroite collaboration avec l’expertise épidémiologique de Dominique Costagliola et d’explorer les facteurs de risque environnementaux et également de mesurer l’impact des troubles médicaux concomitants. Nous allons également évaluer prospectivement les coûts économiques de troubles psychiatriques majeurs, en collaboration avec Isabelle Durand Zaleski et Karine Chevreul de URC-ECO Ile de France.

Infrastructures

La fondation FondaMental (www.fondation-fondamental.org)

Cette fondation privée a été créé par le ministère français de la Recherche en 2007, dans le but d’améliorer le diagnostic précoce et la prévention de troubles psychiatriques sévères, de galvaniser la recherche en psychiatrie, pour améliorer l’éducation et la communication sur les troubles psychiatriques. En tant que tel, elle coordonne quatre réseaux nationaux de 35 centres spécialisés dans les troubles bipolaires, la schizophrénie, la dépression résistante et autisme de haut niveau. Chaque centre d’expertise est équipé avec des fichiers d’e-médicaux anonymes (bases de données de la FACE) permettant l’enregistrement systématique des données et le partage entre les centres avec de vastes évaluations psychiatriques, somatiques et cognitifs, afin de mettre en œuvre une approche personnalisée pour la prise en charge et le traitement de chaque patient, ainsi que des projets de recherche. Grâce aux liens étroits avec la fondation FondaMental, nous bénéficions de l’appui technique de plusieurs ingénieurs qui sont en charge de la construction et de la mise en œuvre informatique du fichier médical, la création et  la gestion de bases de données et des bio-banques.

Les programmes investissement d’Avenir

Le Labex Bio-Psy (paris-neuroscience.fr/fr/labex-bio-psy-laboratoire-de-psychiatrie-biologique-0)

En 2012, un laboratoire d’excellence, LABEX Bio-Psy (réseau d’excellence), a été créé visant à renforcer les liens entre les équipes de neurosciences de base et les réseaux nationaux de centres d’expertise afin d’améliorer notre capacité à identifier des biomarqueurs, de nouvelles voies biologiques et de nouvelles cibles thérapeutiques validées par des modèles animaux (PI JA Girault, PI à la recherche translationnelle, M Leboyer).

Le DHU PePsy

En 2013, nous avons obtenu la création du Département Hospitalo-Universitaire personnalisé neurologie et de psychiatrie, (dir. Marion Leboyer) qui vise à comprendre les troubles neurologiques et psychiatriques, l’amélioration du diagnostic précoce et la prévention, le développement de traitements innovants. Elle englobe les laboratoires de notre futur INSERM Lab et des laboratoires de neurosciences de base appartenant au LABEX Bio-Psy ainsi que le département de psychiatrie des hôpitaux Mondor

La cohorte Psy-COH

En 2014, une grande cohorte « Psy-COH » visant à suivre pendant 5 ans, 1 000 adultes atteints de trouble bipolaire, de schizophrénie et d’autisme de haut niveau, évaluées dans nos centres d’expertise (PI M Leboyer), a été lancé.

Team members

The Translational Psychiatry laboratory is led by Marion Leboyer, Professor of Psychiatry, head of the Department of Psychiatry of Mondor Hospital and Stéphane Jamain, CR1 Inserm. This team includes one geneticist (S. Jamain, CR1), 11 clinical researchers including 5 professors at the University Paris Est Créteil (B. Etain, MCU-PH; C. Henry, PU-PH ; M Leboyer, PU-PH , F. Schurhoff, PU-PH, A. Pelissolo, PU-PH), 6 senior psychiatrists, Praticien Hospitalier (MA d’Albis, PH; G. Fond, PH; N. Hamdani, PH; J. Houenou, PH; A. Tortelli, PH; J. A. Szoke, PH), 3 associate professors (E Le Guen, CCA, C Rabu, CCA, S Sarrazin), and 3 engineers (A. Henrion, engineer in Molecular biology, M. Lajnef, engineer in biostatistics; J-R. Richard, Clinical research assistant) and host several post-doc, PhD and masters students.

Publications récentes