Physiopathologie et immunothérapies dans l’infection VIH

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Jean-Daniel Lelièvre Responsable Jean-Daniel Lelièvre

Tél.: +33-(0)1 49 81 37 19
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L’équipe 16 de l’Unité INSERM U955 a été créée en 2007 par le Pr Yves Lévy et est maintenant dirigée par le Pr Jean-Daniel Lelièvre. L’équipe étudie la physiopathologie du VIH depuis la recherche en amont jusqu’à la recherche translationnelle dans le domaine des interventions immunitaires et des vaccins.

L’activité de recherche de l’équipe est étroitement liée au département d’immunopathologie clinique. Ce département a été impliqué dans plus de 20 essais cliniques dans le domaine du VIH et des immunodéficiences primaires et plus de 1000 patients infectés par le VIH sont suivis dans ce département clinique.

En 2007, le département clinique a étendu son programme de recherche clinique en créant un centre clinique de vaccinologie contre le VIH visant à recruter des volontaires sains et à développer un programme d’essais cliniques de vaccin contre le VIH. Par conséquent, de nombreuses possibilités cliniques ont pu être disponibles, permettant ainsi au groupe de publier de nombreux articles sur le sujet des thérapies immunitaires et  de la physiopathologie du VIH.

 

Figure 1-Equipe 16

Dendritic cells matured ex vivo in presence of HIV lipopeptides (© Institut Pasteur, VRI)

 

Plus récemment, dans le cadre du programme de vaccin contre le VIH de l’ANRS (Agence nationale française de recherche sur le VIH et l’hépatite), l’équipe 16 a étendu sa capacité technologique et son expertise en créant une plate-forme (Le Centre d’immunologie de Mondor) visant à effectuer des dosages immunitaires à des étapes clés et à évaluer les réponses immunitaires humaines dans les essais cliniques d’immunothérapie et des vaccins.

 

En 2011, une nouvelle étape du programme de vaccination de l’ANRS a été atteinte par la création de l’Institut de recherche sur les vaccins (VRI), lauréat A + Labex “investissement d’avenir”. Y. Lévy en est le responsable et il coordonne le VRI au nom de l’ANRS et de l’UPEC. Le VRI est un Labex situé à l’Institut Mondor et comprend des équipes internes et externes qui ont pour mission de relever les défis de développer des vaccins efficaces contre le VIH et le VHC. Ce programme de recherche est mis en œuvre par un grand réseau de leaders d’opinion internationaux dans ce domaine à travers un réseau de collaborations unique et avec un plan stratégique central.

 

Figure 2 Equipe 16Correlations between vaccine-elicited immune responses and the magnitude of viral rebound post c-ART cessation in the anti HIV therapeutic trial DALIA (Transcriptomic analysis)

 

Plus spécifiquement, les objectifs de l’équipe sont de:

i) comprendre comment et pourquoi la physiopathologie du VIH reste un problème clinique majeur, malgré l’avènement de plusieurs générations de médicaments antiviraux puissants;

ii) développer des interventions immunitaires innovantes telles que les cytokines, les immunomodulateurs et les vaccins visant à prévenir l’infection par le VIH ou une pathologie persistante.

 

Notre stratégie est de développer des modèles in vitro, pour exploiter ce que nous pouvons apprendre du suivi de grandes cohortes de patients à différents stades de la maladie et à la suite des interventions immunitaires dans les études précliniques ou cliniques. Cette stratégie bénéficie également d’une approche à grande échelle permettant une grande exploration des hypothèses à partir de quantités limitées de matériel humain (sang, sérum, cellules, biopsies d’intestin et de peau) et de développer de nouveaux vaccins, dont la validation apporte également de nouvelles connaissances sur la physiologie et les corrélations entre immunité et protection.

Notre approche cherche à étudier les mécanismes de restauration immunitaire, les effets des stratégies de modulation immunitaire et les conséquences des interventions immunitaires.

 

Le programme de l’équipe comprend trois aspects principaux

 

1.  Restauration immunitaire (PI: Pr JD Lelièvre, Dr N Seddiki)

Cette partie du programme vise à poursuivre l’enquête sur les mécanismes impliquant l’IL-7 et Notch dans la génération des précurseurs thymiques précoces mais aussi les aspects de régulation de l’homéostasie des cellules T lors de l’infection par le VIH. Actuellement, les sujets développés ici sont :

1. L’interaction de Notch et IL7 dans le développement des cellules T.

2. L’analyse du potentiel de CD34 au cours de l’infection par le VIH.

3. La détermination du rôle de SAMHD1 dans les cellules T périphériques au cours de l’infection à VIH.

 

2. Régulation immunitaire (PI: Pr S Hue, Dr H Hocini, Dr C Lacabaratz, Pr JD Lelièvre, Dr N Seddiki)

Une grande partie de notre programme vise à comprendre la régulation des réponses effectrices des lymphocytes T avec un accent particulier sur les Treg dans la périphérie et sur les sites de la muqueuse chez les individus infectés par le VIH, co-infecté ou non par d’autres agents pathogènes. Les principaux thèmes développés actuels sont:

1. L’analyse de l’interaction entre la balance régulateurs/effecteurs et des lésions épithéliales chez les individus infectés par le VIH;

2. La réponse des cellules B et l’impact sur l’intégrité de l’intestin chez les patients infectés;

3. L’étude du rôle des cellules Treg dans la vaccination;

4. L’étude de la balance Treg/Th17  au cours de l’infection par Mycobacterium tuberculosis (bacille de Koch) chez les patients co-infectés ou non par le VIH

En collaboration avec le département clinique de dermatologie du CHU Henri Mondor (Pr O Chosidow, Pr P Wolkenstein) l’équipe effectue également des recherches sur l’hidrosadénite qui est utilisée comme un modèle d’inflammation de la peau et de perturbation de l’homéostasie des lymphocytes T.

 

3. Immuno-intervention (PI: Dr S Cardinaud, Pr V Godot, le Dr H Hocini, Dr C Lacabaratz, Pr JD Lelièvre, Dr G Scarlatti, Pr S. Hue, le Dr N Seddiki)

Une partie de notre équipe VRI, en collaboration avec notre département clinique, est impliquée dans un vaste programme clinique visant à développer un premier vaccin prophylactique et thérapeutique en phases I/II, pour définir la meilleure stratégie qui sera développée en phase IIb / II. La stratégie du VRI pour la vaccination se concentre sur les cellules dendritiques en utilisant des anticorps spécifiques. Plus précisément, les sujets d’actualité développés sont :

1. L’étude des réponses d’anticorps au niveau des muqueuses lors de l’infection à VIH et de la vaccination;

2. L’étude du rôle de la protéine GILZ dans la biologie des cellules dendritiques et de son utilisation pour les améliorer;

3. L’étude de l’impact directe de protéines Env-anti-cellules dendritiques tant sur le phénotype que sur la fonction de ces cellules.

4. L’élaboration de tests de vaccins prophylactiques et thérapeutiques (département clinique)

 

Figure 3 Equipe 16

Histological aspect of the gut in an early treated patients showing a well-organized B-cell follicle containing a germinal center highlighted by a network of CD21+ FDC

 

Les membres de l’équipe sont impliqués dans plusieurs comités de l’ANRS (www.anrs.fr/) et Sidaction (https://www.sidaction.org/). Ils dirigent deux programmes de master dédiée à l’immunologie (http://www.u-pec.fr/pratiques/universite/formation/master-biologie-sante-parcours-immunologie-644220.kjsp) et vaccinologie (http://www.u-pec.fr/pratiques/universite/formation/master-biologie-sante-parcours-vaccinologie-644217.kjsp).

 

 

 

 

 

Mots clé

VIH, vaccin, Treg, cellules dendritiques, GILZ, IL7, CD34, Notch, immunité des muqueuses, hidradenitis suppurativa


 

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Publications récentes

Levy Y*, Lelievre JD *, L Assoumou, , E Aznar, F Pulido, G Tambussi, M Crespo, A Meybeck, , J-M Molina, C Delaugerre, J Izopet, , G Peytavin, F Cardon, A Diallo, R Lancar, L Béniguel, D Costagliola, Addition of maraviroc versus placebo to standard antiretroviral therapy for initial treatment of advanced HIV-infection : a double-blind randomized controlled trial

Annals of Internal Medicine, 11 february 2020

Aurélie Wiedemann , Emile Foucat, , Hakim Hocini, Cécile Lefebvre, Mélany Durand Miriam Kruger, Alpha Kabinet Keita, Ahidjo Ayouba, , Stéphane Mély, , José-Carlos Fernandez, , Abdoulaye Touré, , Slim Fourati, M.D., Claire Lévy-Marchal, Hervé Raoul, Eric Delaporte , Lamine Koivogui , Rodolphe Thiébaut , Christine Lacabaratz*, and Yves Lévy* for the PostEboGui Study Group Long-lasting severe immune dysfunction in Ebola virus disease survivors.
Nature Communications (in press)

Surenaud M, Montes M, Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Banchereau J, Palucka K, Lelièvre JD, Lacabaratz C, Lévy Y. “Anti-HIV potency of T-cell responses elicited by dendritic cell therapeutic vaccination.”

PLoS Pathog. 2019 Sep 9;15(9):e1008011. doi: 10.1371/journal.ppat.1008011

Thiébaut R, Hejblum BP, Hocini H, Bonnabau H, Skinner J, Montes M, Lacabaratz C, Richert L, Palucka K, Banchereau J, Lévy Y. Gene Expression Signatures Associated With Immune and Virological Responses to Therapeutic Vaccination With Dendritic Cells in HIV-Infected Individuals

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Lylia Hani, Antoine Chaillon, Marie-Laure Nere, Nicolas Ruffin, Joudy Alameddine, Maud Salmona, José-Luiz Lopez Zaragoza, Davey M. Smith, Olivier Schwartz, Jean-Daniel Lelièvre, Constance Delaugerre, Yves Lévy and Nabila Seddiki “Proliferative memory SAMHD1low CD4+ T cells harbour high levels of HIV-1 DNA with compartmentalized viral populations”

PLoS Pathog. 2019 Jun 20;15(6):e1007868. doi: 10.1371/journal.ppat.1007868. eCollection 2019 Jun.

Hakim Hocini, Henri Bonnabau, Christine Lacabaratz, Cécile Lefebvre, Pascaline Tisserand, Emile Foucat, Jean-Daniel Lelièvre, Olivier Lambotte, Asier Sáez-Cirión, Pierre Versmisse, Rodolphe Thiébaut, and Yves Lévy "HIV controllers have low inflammation associated with a strong HIV-specific immune response in blood"

J Virol. 2019 Feb 27. pii: JVI.01690-18. doi: 10.1128/JVI.01690-18

Flamar AL, Bonnabau H, Zurawski S, Lacabaratz C, Montes M, Richert L, Wiedemann A, Galmin L, Weiss D, Cristillo A, Hudacik L, Salazar A, Peltekian C, Thiebaut R, Zurawski G, Levy Y. HIV-1 T cell epitopes targeted to Rhesus macaque CD40 and DCIR: A comparative study of prototype dendritic cell targeting therapeutic vaccine candidates.

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Cheng L, Wang Q, Li G, Banga R, Ma J, Yu H, Yasui F, Zhang Z, Pantaleo G, Perreau M, Zurawski S, Zurawski G, Levy Y, Su L TLR3 agonist and CD40-targeting vaccination induces immune responses and reduces HIV-1 reservoirs

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Palich R, Ghosn J, Chaillon A, Boilet V, Nere ML, Chaix ML, Delobel P, Molina JM, Lutch F, Bouchaud O, Rieux V, Thiebaut R, Levy Y, Delaugerre C, Lelievre JD; « Viral rebound in semen after antiretroviral treatment interruption in an HIV therapeutic vaccine double-blind trial ».

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Planchais C, Hocqueloux L, Ibanez C, Gallien S, Copie C, Surenaud M, Kök A, Lorin V, Fusaro M, Delfau-Larue MH, Lefrou L, Prazuck T, Lévy M, Seddiki N, Lelièvre JD, Mouquet H, Lévy Y, Hüe S. « Early Antiretroviral Therapy Preserves Functional Follicular Helper T and HIV-Specific B Cells in the Gut Mucosa of HIV-1-Infected Individuals.»

J Immunol. 2018 Apr 9. pii: ji1701615. doi: 10.4049/jimmunol.1701615.