Physiopathologie de la BPCO et autres conséquences de l'inhalation de particules de l'environnement

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thematiqueThématique de recherche :

 

Les agressions environnementales, qu’elles soient d’origine professionnelle ou non, ont un rôle central dans l’étiologie de nombreuses pathologies respiratoires, dont la Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). Ceci constitue un réel problème de santé publique d’autant que de nouveaux contaminants particulaires, les nanoparticules (NP), sont apparus ces dernières années , avec des effets sur la santé incomplètement caractérisés. De façon globale, notre équipe s’intéresse à l’étude des conséquences respiratoires de l’inhalation de particules de l’environnement, en se focalisant plus spécifiquement sur 1/ le rôle de la sénescence cellulaire dans la physiopathologie des BPCO post-tabagique et/ou professionnelle ; 2/ les conséquences respiratoires d’expositions à des nanoparticules d’origine anthropique, en cherchant notamment un lien entre les propriétés physico-chimiques des nanoparticules et leurs effets biologiques pulmonaires ; 3/ les origines précoces de la BPCO et des autres conséquences respiratoires d’expositions aux particules de l’environnement.

 

Principaux résultats :

Grace à une approche translationnelle basée sur la constitution de cohortes de patients et témoins avec analyse des expositions et des phénotypes respiratoires, des études cellulaires in vitro et des modèles murins de BPCO et d’exposition respiratoire à la fumée de cigarette et aux nanoparticules, nous avons montré ces dernières années que :

 

1/ la protéine p53, acteur majeur de la sénescence cellulaire, est impliquée dans la réponse inflammatoire et oxydative des macrophages alvéolaires dans des modèles murins de BPCO et d’exposition aux nanoparticules manufacturées (AJRCMB 2016, Arch Toxicol 2014) ;

2/ la prostaglandine E2 (PGE2) joue un rôle majeur dans l’induction et le maintien de la sénescence cellulaire et de l‘inflammation associée dans la BPCO par un mécanisme impliquant les récepteurs aux prostaglandines EP2 et EP4, la production de radicaux libres de l’oxygène dépendante de COX-2, et l’activation de la voie p53 (AJRCCM 2013) ;

3/ les caractéristiques physico-chimiques de nanoparticules telles que le diamètre, la longueur, les propriétés de surface ou encore la nature chimique déterminent leurs effets pulmonaires inflammatoires et oxydatifs et leur transformation intracellulaire (Particle & Fibre Toxicol 2016, 2013, 2011, 2010, AJRCMB 2013, Nanoletters 2008) ;

4/ des nanoparticules métalliques (Fe, Cr, Mn essentiellement) sont présentes dans le poumon de patients soudeurs, et jouent probablement un rôle dans la fibrose pulmonaire observée chez ces patients (Nanotoxicology 2016, Particle & Fibre Toxicol 2014) ;

5/ l’exposition maternelle, pendant la gestation, à la fumée de cigarette entraîne une atteinte fonctionnelle respiratoire ainsi qu’une susceptibilité aux effets d’une réexposition à l’adolescence, ceci suggérant que l’exposition prénatale et pendant l’adolescence à la fumée de cigarettes agissent de façon synergique sur la fonction pulmonaire chez la souris (Environ Health Perspect 2016).

 

Ces travaux sont réalisés grâce à l’implication forte dans l’équipe de cliniciens (médecins en pathologie professionnelle, pneumo-pédiatres, pneumologues), et grâce à des collaborations étroites établies avec des physiciens, des chimistes et des physico-chimistes (CNRS, CEA, Tokyo University…). Nous bénéficions du soutien financier de l’ANR, Programme d’investissement d’avenir (LabEx SERENADE – https://serenade.cerege.fr, EquipEx NanoID – http://nano-id.fr/), ANSES, Chancellerie des Universités, Centre de compétence en Nanosciences d’île de France (C’Nano), Société de pneumologie de langue française (SPLF),

 

Mots clés : poumon, BPCO, fumée de cigarette, sénescence, remodelage pulmonaire, nanotubes de carbone, nanoparticules métalliques

 

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Publications récentes

Audureau E, Simon-Deckers A, Franco-Montoya ML, Annagi B, Kermanizadeh A, Boczkowski J, Lanone S. Substantial modification of the gene expression profile following exposure of macrophages to welding-related nanoparticles.

Sci. Rep. 04 june 2018, 8, art 8554

Cohignac V, Landry M, Ridoux A, Pinault M, Annangi B, Gerdil A, Herlin-Boime N, Mayne-L 'hermite M, Haruta M, Codogno P, Boczkowski J, Pairon JC, Lanone S. Carbon nanotubes but not spherical nanoparticles block autophagy process by a shape-related targeting of lysosomes in murine macrophages.

Autophagy. 2018 (in press).

Hadchouel A, Rousseau J, Rozé JC, Arnaud C, Bellino A, Couderc L, Marret S, Mittaine M, Pinquier D, Verstraete M, Ancel PY, Delacourt C; EPIPAGEADO study group. Association between asthma and lung function in adolescents born very preterm: results of the EPIPAGE cohort study.

Thorax. 2018 Mar 31.

Schlemmer F, Boyer L, Soumagne T, Ridoux A, Chouaid C, Maitre B, Lanone S, Adnot S, Audureau E, Boczkowski J. Beclin1 circulating levels and accelerated aging markers in COPD.

Cell Death Dis. 2018 Feb 5;9(2):156.

Andujar P, Courbon D, Bizard E, Marcos E, Adnot S, Boyer L, Demoly P, Jarvis D, Neukirch C, Pin I, Thabut G, Boczkowski J, Leynaert B. Smoking, telomere length and lung function decline: a longitudinal population-based study.

Thorax. 2018;73:283-285.

Paul E, Franco-Montoya ML, Paineau E, Angeletti B, Vibhushan S, Ridoux A, Tiendrebeogo A, Salome M, Hesse B, Vantelon D, Rose J, Canouï-Poitrine F, Boczkowski J, Lanone S, Delacourt C, Pairon JC. Pulmonary exposure to metallic nanomaterials during pregnancy irreversibly impairs lung development of the offspring.

Nanotoxicology. 2017;11(4):484-495.

Parpaleix A*, Boyer L*, Wiedemann A, Lacabaratz C, Margarit L, Enouf V, Le Corvoisier P, Lino A, Covali-Noroc A, Housset B, Chouaid C, Maitre B, Lévy Y, Lelièvre JD, Adnot S. Impaired humoral and cellular immune responses to influenza vaccination in chronic obstructive pulmonary disease patients.

J Allergy Clin Immunol. 2017;140:1754-1757.

Landry M, Pinault M, Tchankouo S, Charon É, Ridoux A, Boczkowski J, Mayne-L'Hermite M, Lanone S. Early signs of multi-walled carbon nanotbues degradation in macrophages, via an intracellular pH-dependent biological mechanism; importance of length and functionalization.

Part Fibre Toxicol. 2016 Nov 24;13(1):61

Drummond D, Baravalle-Einaudi M, Lezmi G, Vibhushan S, Franco-Montoya ML, Hadchouel A, Boczkowski J, Delacourt C. Combined Effects of in Utero and Adolescent Tobacco Smoke Exposure on Lung Function in C57Bl/6J Mice.

Environ Health Perspect. 2016 Nov 4

Présumé M, Simon-Deckers A, Tomkiewicz-Raulet C, Le Grand B, Tran Van Nhieu J, Beaune G, Duruphty O, Doucet J, Coumoul X, Pairon JC, Boczkowski J, Lanone S, Andujar P. Exposure to metal oxide nanoparticles administered at occupationally relevant doses induces pulmonary effects in mice.

Nanotoxicology. 2016 Dec;10(10):1535-1544