Nouveaux agents thérapeutiques et thérapie cellulaire dans les maladies cardiovasculaires

Contacts

Roberto Motterlini Directeur Roberto Motterlini

Tél.: +33-(0)1 49 81 36 37
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Le laboratoire du Dr Motterlini porte un intérêt de longue date dans la signification biologique de l’hème oxygénase-1 (HO-1), une protéine de défense omniprésente qui dégrade l’hème au monoxyde de carbone (CO), la biliverdine et de la bilirubine (voir Figure 1). Ensemble, avec le Dr Roberta Foresti, l’équipe a largement contribué à comprendre comment HO-1 et de la bilirubine endogène et CO rendent les tissus vasculaires et cardiaques plus résistants au stress oxydatif et des blessures.

 

Notre objectif principal est l’identification de nouveaux candidats qui ciblent spécifiquement la voie HO-1 / CO pour la mise en œuvre de nouvelles approches pharmacologiques afin de traiter les troubles cardiaques et l’inflammation. Ce travail conduit notamment à la découverte de molécules de CO libération (co-MR) composés, qui livrent quantités de CO contrôlés aux tissus et exercent une action vasodilatatrice significative, des effets anti-ischémiques et anti-inflammatoires in vitro et dans des modèles animaux de la maladie.

 

En outre, nous travaillons également sur la conception et la synthèse de petites molécules efficaces qui induisent HO-1, par l’intermédiaire du facteur de transcription Nrf2 qui contrôle l’expression des gènes (voir la figure 2).

 

La synthèse récente de « hycos », et de nouvelles molécules hybrides capables d’activer l’axe Nrf2 / HO-1 qui libèrent simultanément CO, est un exemple de notre approche de la découverte de médicaments.

Dans le cadre de ces projets, l’équipe vise à étudier en profondeur le (s) mécanisme (s) d’action par lequel HO-1 et CO exerce ses effets pharmacologiques par modulation de la fonction mitochondriale, le métabolisme et l’inflammation.

 

 

Figure 1 Page Motterlini

 

Complémentaire à la découverte de médicaments, l’équipe compte sur l’expertise du Dr. Anne-Marie Rodriguez dans la thérapie de cellules souches pour la régénération cardiaque et le tissu. Le Dr. Rodriguez a contribué au cours des précédentes années à comprendre comment les cellules souches exercent leurs effets protecteurs sur les cardiomyocytes blessés (voir la figure 1). Ses études ont montré que la communication entre les cellules souches mésenchymateuses (MSC) et des cardiomyocytes atteints par la formation de nanotubules est crucial pour la promotion de l’activation de facteurs sécrétés par cardioprotecteurs MSC, ce qui conduit à une augmentation de leurs fonctions angiogéniques et chimiotactiques et facilitant par conséquent le processus de régénération.

 

Le Dr. Rodriguez étudie les voies de protection de la réparation et des capacités de rajeunissement des cellules souches, avec un accent particulier sur HO-1 / CO comme cible thérapeutique. L’équipe étudie également les approches qui combinent l’utilisation de co-MR et hycos avec les technologies de cellules souches (voir Figure 2).

 

Figure 2 Page Motterlini

 

Joindre le laboratoire du  Dr. MOTTERLINI
Le laboratoire du Dr Motterlini adopte une approche multidisciplinaire comprenant la chimie, la biochimie, la pharmacologie et la biologie cellulaire. Plusieurs collaborations nationales et internationales et un échange continu d’étudiants et de boursiers de recherche permettent à l’équipe de progresser et de consolider ses objectifs de recherche. Candidats dynamiques et enthousiastes qui souhaitent rejoindre l’équipe sont fortement encouragés à nous contacter pour la préparation des demandes de bourses et de subventions conjointes. Les demandes doivent inclure une lettre de motivation indiquant les intérêts scientifiques, un CV et les noms et adresses d’au moins deux arbitres. S’il vous plaît contacter: Dr. Roberto Motterlini (roberto.motterlini@inserm.fr), Dr. Roberta Foresti (roberta.foresti@inserm.fr) ou le Dr. Anne Marie Rodriguez (anne-marie.rodriguez@inserm.fr).


 

 

Publications récentes

Foresti R, Bucolo C, Platania CMB, Drago F, Dubois-Randé JL, Motterlini R. Nrf2 activators modulate oxidative stress responses and bioenergetic profiles of human retinal epithelial cells cultured in normal or high glucose conditions.

Pharmacol. Res. 2015 Sep;99:296-307.

Kaczara P, Motterlini R, Rosen GM, Augustynek B, Bednarczyk P, Szewczyk A, Foresti R, Chlopicki S. Carbon monoxide released by CORM-401 uncouples mitochondrial respiration and inhibits glycolysis in endothelial cells: a role for mitoBKCa channels.

Biochim. Biophys. Acta 2015 Oct;1847:1297-1309.

Haas B, Fayad Kobeissi S, Chrusciel S, Dubois-Randé JL, Boczkowski J, Motterlini R and Foresti R. Permanent culture of macrophages at physiological oxygen attenuates the antioxidant and immunomodulatory properties of dimethyl fumarate.

J Cell Physiol. 2015 May;230(5):1128-38.

Wilson JL, Fayad Kobeissi S, Oudir S, Haas B, Michel BW, Dubois-Randé JL, Ollivier A, Martens T, Rivard M, Motterlini R and Foresti R. Design and synthesis of novel hybrid molecules that activate the transcription factor Nrf2 and simultaneously release carbon monoxide.

Chemistry. 2014 Nov 3;20(45):14698-704.

Motterlini R and Foresti R. Heme oxygenase-1 as a target for drug discovery.

Antioxid Redox Signal. 2014 Apr 10;20(11):1810-26.

Foresti R, Bains SK, Pitchumony TS, de Castro Brás LE, Drago F, Dubois-Randé JL, Bucolo C, Motterlini R. Small molecule activators of the Nrf2-HO-1 antioxidant axis modulate heme metabolism and inflammation in BV2 microglia cells.

Pharmacol Res. 2013 Oct;76:132-48.

Yabluchanskiy A, Sawle P, Homer-Vanniasinkam S, Green CJ, Foresti R and Motterlini R. CORM-3, a carbon monoxide-releasing molecule, alters the inflammatory response and reduces brain damage in a rat model of hemorrhagic stroke.

Crit Care Med. 2012 Feb;40(2):544-52.

Desmard M, Foresti R, Morin D, Denamur E, Crook S, Mann BE, Scapens D, Montravers P, Boczkowski J and Motterlini R. Differential antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa by carbon monoxide-releasing molecules (CO-RMs).

Antioxid Redox Signal. 2012 Jan 15;16(2):153-63.

Motterlini R and Otterbein LE. The therapeutic potential of carbon monoxide.

Nat Rev Drug Discov. 2010 Sep;9(9):728-43.

Figeac F, Dagouassat M, Mus-Veteau I, Mahrouf-Yorgov M, Le Gouvello S, Trebeau C, Sayed A, Stern JB, Validire P, Dubois-Randé JL, Boczkowski J, Rodriguez AM. Lung fibroblasts share mesenchymal stem cell features which are altered in Chronic Obstructive Pumonary Disease via the overactivation of the Hedgehog signaling pathway.

PLoS One. 2015 Mar 27;10(3):e0121579.

Figeac F, Lesault PF, Le Coz O, Damy T, Souktani R, Trébeau C, Schmitt A, Ribot J, Mounier R Guguin A, Manier C, Surenaud M, Hittinger L, Dubois-Randé JL, Rodriguez AM. Nanotubular crosstalk with distressed cardiomyocytes stimulates the paracrine repair function of mesenchymal stem cells.

Stem Cells. 2014 Jan;32(1):216-30.

Acquistapace A, Bru T, Lesault PF, Figeac F; Coudert AE, Le Coz O, Christov C, Baudin X, Auber F, Yiou R, Dubois-Randé JL and Rodriguez AM. Human mesenchymal stem cells reprogram adult cardiomyocytes towards a progenitor-like state through partial cell fusion and mitochondria transfer.

Stem Cells. 2011 May;29(5):812-24.