Biomécanique et appareil respiratoire: une approche multi-échelles

Contacts

Bruno Louis Directeur Bruno Louis

Tél.: +33-(0)1 49 81 36 76
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Marcel Filoche Co-directeur Marcel Filoche

Tél.: +33-(0)1 49 81 49 32
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L’équipe, formée au 01 janvier 2015, s’inscrit dans la continuité de l’équipe Biomécanique Cellulaire et Respiratoire (1986-2014) dirigée par D Isabey. Son interdisciplinarité a été de nouveau reconnue par le CNRS puisque l’Institut des Sciences de l’Ingénierie et des Systèmes (INSIS) a renouvelé pour 5 ans son statut d’équipe de recherche labellisée (ERL 7240).

L’équipe développe une recherche à la fois fondamentale et appliquée faisant appel à la biomécanique, la bio-ingénierie et aux sciences biomédicales et visant, à partir d’une approche multi-échelles, à comprendre l’impact des forces mécaniques sur la physiologie et la physiopathologie de l’appareil respiratoire. Cette approche permet de développer des outils et des concepts innovants pour l’exploration de l’appareil respiratoire ainsi que pour le traitement thérapeutique et la prise en charge des déficiences respiratoires.

 

L’activité de l’équipe s’articule autour de 3 axes interactifs qui sont:

i) l’optimisation de la ventilation mécanique,

ii) la caractérisation de l’obstruction des voies aériennes & du battement ciliaire et

iii) la biomécanique moléculaire et cellulaire.

 

Optimisation de la ventilation mécanique

Cet axe directement orienté vers les applications cliniques, vise l’optimisation de la ventilation mécanique avec en particulier la gestion de la ventilation non-invasive et des interfaces patient-machine. Notre groupe occupe une place de premier plan au niveau mondial à travers ses travaux sur la ventilation non-invasive par pression positive.

 

Ce traitement s’est révélé être un succès thérapeutique majeur pour les patients en phase aiguë de détresses respiratoires chroniques ou pour les patients souffrant de maladies neuromusculaires, est devenu la méthode utilisée en 1ère intention par les services cliniques. Les questions actuellement étudiées concernent premièrement le transfert vers le nouveau-né prématuré des outils d’évaluation clinique et concepts de bio-ingénierie que nous avons développés chez l’adulte.

 

La deuxième question concerne l’évaluation et l’optimisation des modes de ventilation et le développement de nouvelles méthodes d’exploration du système respiratoire. L’optimisation des modes de ventilation mécanique nécessite de mesurer, de modéliser pour rendre plus pertinente l’interprétation physiologique et clinique des paramètres mécaniques globaux du système respiratoire généralement obtenus à l’entrée des voies aériennes (débit, pression, impédance respiratoire).

 

Cette activité de recherche est effectuée en partie in vitro sur des modèles physiques et en partie in vivo par des investigations au lit du malade. Elle inclue aussi le développement de modèles cellulaire ex vivo pour évaluer les effets biologiques à différentes échelles (cellule/cytosquelette/récepteurs) afin d’établir de nouveaux critères de protection contre l’agression et leur traduction au niveau de l’organe afin de développer de nouveaux modes de ventilation dits « protecteurs ».

 

Caractérisation de l’obstruction des voies aériennes & battement ciliaire

Il s’agit ici de caractériser les liens et le rôle des interactions entre « battement ciliaire », « obstruction des voies aériennes » et « altération des fonctions d’épuration mucociliaire et respiratoire ». Dans ce but, des modèles biomécaniques couplant écoulement gazeux et transport de mucus et de particules dans des géométries réalistes des voies aériennes (de la bouche aux alvéoles) simulant des situations d’obstruction sont développés.

 

Notre équipe ayant acquis une longue expérience dans le développement et de l’adaptation aux conditions cliniques des méthodes non-invasives d’évaluation des voies aériennes nasales (rhinométrie acoustique, rhinomanométrie), ces analyses biomécaniques sont couplées à des données obtenues in vitro à partir de modèles cellulaires originaux issus de prélèvements chez les patients pour aboutir au développement de nouveaux outils diagnostiques de l’obstruction nasale. Les dysfonctionnements ciliaires peuvent ainsi être étudiés et quantifiés en parallèle aux explorations cliniques. Ils appartiennent à un groupe de maladies émergeantes qui se caractérisent par des défauts de la structure interne (axonème) et/ou du mouvement des cils (fréquence et amplitude du battement). Ces altérations structurale ou mécaniques peuvent être la cause ou la conséquence de toute une série de désordres respiratoires affectant notamment l’épuration muco-ciliaire, ce qui se traduit par une accumulation de mucus avec un accroissement des risques d’obstruction et d’infection.

 

Nous avons récemment développé une analyse cinématique du battement ciliaire normal et pathologique en utilisant la vidéo-microscopie à haute vitesse. Cette analyse cinématique apporte un réel progrès en termes de diagnostic pour la dyskinésie ciliaire primitive. Son apport à la dyskinésie ciliaire acquise est en cours d’évaluation. L’approche biomécanique permise par l’association de la vidéo-microscopique numérique à haute vitesse, de la microscopie à force atomique (paramètres cinématiques du battement, paramètres du transport obtenus par suivi de microbilles, force développée), avec en parallèle le développement d’outils de modélisation, permet d’envisager de nouveaux traitements prenant en compte les aspects physiologiques, biologique et mécaniques du battement ciliaire et de ses conséquences physiopathologiques.

 

Biomécanique Cellulaire et Moléculaire

Il s’agit ici d’étendre la démarche effectuée pour la caractérisation des affections ciliaires à la structure et à la fonction des cellules respiratoires appréhendées aux échelles cellulaire et moléculaire. Cytosquelette et molécules de liaison profondes ou surfaciques jouent un rôle fondamentale dans la sensibilité à l’environnement, dans la tension intracellulaire, et l’adhésion cellulaire. Nous postulons que toute situation d’agression mécanique ou microbiologique, apparaissant à l’échelle cellulaire ou subcellulaire pourrait être à l’origine – ou seulement impliqués – dans les déficiences fonctionnelles respiratoires exprimées à une plus grande échelle. Nous développons des outils spécifiques de micro/nanomanipulation (Magnétocytométrie, Magnétostimulation et une plateforme de microscopie à force atomique JPK NanowizardÒ) dédiés à l’évaluation des éléments cellulaires et moléculaires indiqués ci-dessus.

 

Ainsi, nous évaluons actuellement de façon systématique au laboratoire des paramètres biomécaniques comme la rigidité du cytosquelette, la tension interne, la contraction d’acto-myosine, la cinétique des liens récepteur-ligand et bientôt la force développée par les cils et les moteurs moléculaires des cellules épithéliales respiratoires. Ces outils biomécaniques constituent un moyen exceptionnel en biologie de révéler certains des aspects cachés de la fonction cellulaire et de son contrôle par la signalisation mécano-chimique (mécano-transduction). L’apport de la physique statistique est indispensable pour aborder les phénomènes à l’échelle moléculaire.

 

De même, l’identification des voies de signalisation qui contrôlent le battement ciliaire ainsi que l’impact sur la réponse cellulaire des variations de forces détectées par les cils, font partie intégrante de nos objectifs.

 

Mots clés: biomécanique – biophysique – biomédical – cils – ventilation mécanique – troubles obstructifs – maladies ORL – voies aériennes – détresses respiratoires – épuration muco-ciliaire – modélisation


 

Publications récentes

Angely, C., N. M. Nguyen, S. Andre Dias, E. Planus, G. Pelle, B. Louis, M. Filoche, A. Chenal, D. Ladant and D. Isabey. "Exposure to Bordetella Pertussis Adenylate Cyclase Toxin Affects Integrin-Mediated Adhesion and Mechanics in Alveolar Epithelial Cells

Biol Cell. 2017 Aug;109(8):293-311

Bottier, M., S. Blanchon, G. Pelle, E. Bequignon, D. Isabey, A. Coste, E. Escudier, J. B. Grotberg, J. F. Papon, M. Filoche and B. Louis. "A New Index for Characterizing Micro-Bead Motion in a Flow Induced by Ciliary Beating: Part I, Experimental Analysis

PLoS Comput Biol 13(7):e1005605. doi: 10.1371/journal.pcbi.1005605

Bottier, M., M. Pena Fernandez, G. Pelle, D. Isabey, B. Louis, J. B. Grotberg and M. Filoche. "A New Index for Characterizing Micro-Bead Motion in a Flow Induced by Ciliary Beating: Part Ii, Modeling

PLoS Comput Biol 13(7):e1005552. doi: 10.1371/journal.pcbi.1005552

Louis, B., E. Bequignon, M. Devars du Mayne, F. Zerah-Lancner, C. Larger, D. Isabey, A. Coste and J. F. Papon. "Nasal Compliance Measurement for Diagnosis of Idiopathic Non-Allergic Rhinitis: A Prospective Case-Controlled Study of 63 Patients

Clin Otolaryngol. doi: 10.1111/coa.12935

Nguyen, N. M., C. Angely, S. Andre Dias, E. Planus, M. Filoche, G. Pelle, B. Louis and D. Isabey. "Characterisation of Cellular Adhesion Reinforcement by Multiple Bond Force Spectroscopy in Alveolar Epithelial Cells

Biol Cell. 2017 Jul;109(7):255-272. doi: 10.1111/boc.201600080. Epub 2017 Jun 23

Ayzac, L., R. Girard, L. Baboi, P. Beuret, M. Rabilloud, J. C. Richard and C. Guerin. "Ventilator-Associated Pneumonia in Ards Patients: The Impact of Prone Positioning. A Secondary Analysis of the Proseva Trial

Intensive Care Med 42(5):871-8. doi: 10.1007/s00134-015-4167-5

Isabey, D., G. Pelle, S. Andre Dias, M. Bottier, N. M. Nguyen, M. Filoche and B. Louis. "Multiscale Evaluation of Cellular Adhesion Alteration and Cytoskeleton Remodeling by Magnetic Bead Twisting

Biomech Model Mechanobiol 15(4):947-63. doi: 10.1007/s10237-015-0734-5

Manolidis, M., D. Isabey, B. Louis, J. B. Grotberg and M. Filoche. "A Macroscopic Model for Simulating the Mucociliary Clearance in a Bronchial Bifurcation: The Role of Surface Tension

J Biomech Eng 138(12). doi: 10.1115/1.4034507

Filoche M, Tai CF, Grotberg JB. Three-dimensional model of surfactant replacement therapy.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2015. 112(30):9287-9292

Jeanson, L., B. Copin, J.F. Papon, F. Dastot-Le Moal, P. Duquesnoy, G. Montantin, J. Cadranel, H. Corvol, A. Coste, J. Desir, A. Souayah, E. Kott, N. Collot, S. Tissier, B. Louis, A. Tamalet, J. de Blic, A. Clement, E. Escudier, S. Amselem and M. Legendre, RSPH3 Mutations Cause Primary Ciliary Dyskinesia with Central-Complex Defects and a Near Absence of Radial Spokes.

Am J Hum Genet, 2015. 97(1): p. 153-162.